Действующее вещество
амоксициллина натрия 1060,0 мг, клавулановая кислота 200,0 мг
Производитель
Эльфа Лабораториз
Состав
- Действующее вещество: амоксициллин 1000,0 мг, в виде амоксициллина натрия 1060,0 мг, клавулановая кислота 200,0 мг, в виде калия клавуланата 237,8 мг.
Фармакотерапевтическая группа
- антибиотик-пенициллин полусинтетический+бета-лактамаз ингибитор
Фармакодинамика
- Механизм действия
- Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют эти ферменты.
- Клавулановая кислота - ингибитор бета-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий.
- Двумя основными механизмами резистентности к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой являются: 1. Инактивация бактериальными бета-лактамазами, которые сами не ингибируются клавулановой кислотой, включая различные аминокислотные последовательности, относящиеся к классам В, С и D по классификации Amber. 2. Изменения в пенициллин-связывающих белках, уменьшающие степень сродства антибактериального средства к мишени.
- Снижение проницаемости наружной мембраны и механизмы эффлюксного насоса могут вызвать или способствовать формированию резистентности, особенно среди грамотрицательных микроорганизмов.
- Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения ферментами - бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.
- Фармакодинамические эффекты
- Ниже приведена классификация микроорганизмов в соответствии с их чувствительностью in vitro в комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты".
- Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой
- Грамположительные аэробы:
- Bacilis anthrасis
- Enterococcus faecalis
- Listeria monocytogenes
- Nocardia asteroides
- Streptococcus pneumoniae1,2
- Streptococcus pyogenes1,2
- Streptococcus agalactiae1,2
- Стрептококки группы Viridans1
- Streptococcus spp. (другие бета-гемолитические стрептококки)1,2
- Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)1
- Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину)
- Коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)
- Грамположительные анаэробы:
- Clostridium spp.
- Peptococcus niger
- Peptostreptococcus magnus
- Peptostreptococcus micros
- Peptostreptococcus spp.
- Грамотрицательные аэробы:
- Bordetella pertussis
- Haemophilus influenzae1
- Helicobacter pylori
- Moraxella catarrhalis1
- Neisseria gonorrhoeae
- Pasteurella multocida
- Vibrio cholerae
- Грамотрицательные анаэробы:
- Bacteroides fragilis
- Bacteroides spp.
- Capnocytophaga spp.
- Eikenella corrodens
- Fusobacterium nucleatum
- Fusobacterium spp.
- Porphyromonas spp.
- Prevotella spp.
- Прочие:
- Borrelia burgdorferi
- Treponema pallidum
- Leptospira icterohaemorrhagiae
- Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:
- Грамотрицательные аэробы:
- Escherichia coli1
- Klebsiella pneumoniae1
- Klebsiella oxytoca
- Klebsiella spp.
- Proteus mirabilis
- Proteus vulgaris
- Proteus spp.
- Salmonella spp.
- Shigella spp.
- Грамположительные аэробы:
- Corynehacterium spp.
- Enterococcus faecium
- Streptococcus pneumoniae 1,2
- Стрептококки группы Viridans.
- Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:
- Грамотрицательные аэробы
- Acinetobacter spp.
- Citrobacter freundii
- Enterobacter spp.
- Hafnia alvei
- Legionella pneumophila
- Morganella morganii
- Providencia spp.
- Pseudomonas spp.
- Serratia spp.
- Stenotrophomonas maltophilia
- Yersinia enterocolitica.
- Прочие
- Chlamydia pneumoniae
- Chlamydia psittaci
- Chlamydia spp.
- Coxiella burnetti
- Mycoplasma spp.
- 1- для данных бактерии клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.
- 2- штаммы этих видов бактерий не продуцируют бета-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой
Фармакокинетика
- Всасывание
- Амоксициллин и клавулановая кислота в комбинации не влияют на фармакокинетику друг друга.
- Максимальная концентрация в плазме после болюсной внутривенной инъекции амоксициллина+ютавулановая кислота (1000 мг+200 мг) составляет 105 мкг/мл для амоксициллина и 28 мкг/мл для клавулановой кислоты, при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 32 мкг/мл и 10 мкг/мл соответственно.
- Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) амоксициллина (доза 1000 мг) составляет 76,3 ч*мг/л, клавулановой кислоты (доза 200 мг) - 27,9 ч*мг/л. AUC при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 25,5 и 9,2 ч*мг/л соответственно.
- Распределение
- При внутривенном введении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой, терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом).
- Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Оба компонента характеризуются низким связыванием с белками плазмы (около 13-20%).
- В исследованиях на животных не было обнаружено кумуляции амоксициллина и клавулановой кислоты в каком-либо органе. Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье младенцев, вскармливаемых грудным молоком. Исследования репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод.
- Метаболизм
- 10-25% от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты).
- Клавулановая кислота подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), а также с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.
- Выведение
- Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота - посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60-70% амоксициллина и около 40-65% клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде в первые 6 часов после однократной болюсной инъекции препарата в дозировке 500 мг+100 мг или 1000 мг+200 мг.
- Период полувыведения (Т1/2) амоксициллина (доза 1000 мг) составляет 0,9 ч, клавулановой кислоты (доза 200 мг) - 0,9 ч. Т1/2 при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 1 ч для обоих компонентов.
- Одновременное введение пробенецида замедляет экскрецию амоксициллина, но не замедляет почечную экскрецию клавулановой кислоты (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами")
Показания
- Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:
- - Инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония);
- - Инфекции ЛОР-органов (средний отит, синусит, рецидивирующий тонзиллит)
- - Инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. цистит, уретрит, пиелонефрит);
- - Инфекции органов малого таза (в т.ч. сальпингит, сальпингоофорит, эндометрит, септический аборт, пельвиоперитонит, послеродовый сепсис);
- - Инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, раневая инфекция, рожа, импетиго, абсцессы);
- - Инфекции костей и суставов (в т.ч. хронический остеомиелит);
- - Инфекции, передающиеся половым путем (гонорея);
- - Другие инфекционные заболевания: септицемия, перитонит, интраабдоминальный сепсис, послеоперационные инфекции.
- Профилактика послеоперационных инфекций, при хирургических вмешательствах на желудочно-кишечном тракте, органах малого таза, голове и шее, сердце, почках, желчевыводящих путях, а также при имплантации искусственных суставов.
Противопоказания
- - Повышенная чувствительность к амоксициллину и клавулановой кислоте;
- - повышенная чувствительность к пенициллинам, цефалоспоринам, другим бета-лактамным антибиотикам;
- - эпизоды желтухи или нарушение функции печени в результате применения амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе.
Способ применения и дозы
- Препарат применяется внутривенно (в/в).
- Режим дозирования зависит от возраста, массы тела и функции почек пациента, а также от тяжести инфекции.
- Минимальный курс антибактериальной терапии составляет 5 дней. Максимальная продолжительность терапии может составлять 14 дней, после чего следует оценить ее эффективность и переносимость.
- Дозы приведены в расчет на содержание амоксициллина/клавулановой кислоты.
- Взрослые и дети старше 12 лети массой тела более 40 кг
- Инфекции легкой и средней степени тяжести: 1000 мг/200 мг каждые 8 ч.
- Тяжелые инфекции: 1000 мг/200 мг каждые 4-6 ч.
- Профилактика в хирургии
- Вмешательства, длящиеся менее 1 ч; 1000 мг/200 мг во время вводного наркоза .
- Вмешательства, длящиеся более 1 ч: 1000 мг/200 мг во время вводного наркоза и далее до 4 доз 1000 мг/200 мг в течение 24 ч.
- Пациенты с нарушением функции почек
- Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.
- Клиренс креатинина >30 мл/мин
- Коррекция дозы не требуется
- Клиренс креатинина 10-30 мл/мин
- Вначале 1000 мг/200 мг и далее 500 мг/100 мг 2 раза в сутки
- Клиренс креатинина < 10 мл/мин
- Вначале 1000 мг/200 мг и далее 500 мг/100 мг каждые 24 часа
- Пациенты, находящиеся на гемодиализе
- Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.
- Вначале вводят дозу 1000 мг/200 мг, далее 500 мг/100 мг каждые 24 ч и дополнительно 500 мг/100 мг в конце сеанса гемодиализа (для компенсации снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в плазме).
- Пациенты с нарушением функции печени
- Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.
- Дети
- Для детей с массой тела менее 40 кг дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.
- Младше 3 месяцев с массой тела менее 4 кг
- (25 мг/5 мг)/кг каждые 12 ч.
- Младше 3 месяцев с массой тела более 4 кг
- (25 мг/5 мг)/кг каждые 8 ч.
- У детей в возрасте младше 3 месяцев препарат следует вводить только медленно инфузионно в течение 30-40 минут.
- От 3 месяцев до 12 лет
- (25 мг/5 мг)/кг каждые 6-8 ч в зависимости от тяжести инфекции.
- Дети с нарушением функции почек
- Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.
- Клиренс креатинина >30 мл/мин
- Коррекция дозы не требуется
- Клиренс креатинина 10-30 мл/мин
- (25 мг/5 мг)/кг 2 раза в сутки.
- Клиренс креатинина < 10 мл/мин
- (25 мг/5 мг)/кг каждые 24 ч.
- Дети, находящиеся на гемодиализе
- Коррекция дозы основана на максимальном рекомендуемом содержании амоксициллина. (25 мг/5 мг)/кг каждые 24 ч и дополнительно (12,5 мг/2,5) мг/кг в конце сеанса гемодиализа (для компенсации снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке) и далее (25 мг/5 мг)/кг в сутки.
- Дети с нарушением функции печени
- Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.
- Способ применения
- Болюсное введение
- Порошок разводят водой для инъекций.
- Соотношение препарат/растворитель
- Флакон
- Растворитель (мл)
- 1000 мг/200 мг
- 20
- Препарат можно вводить в виде медленной внутривенной инъекции длительностью 3-4 мин непосредственно в вену или же через катетер.
- Полученный раствор необходимо ввести в течение 20 минут после разведения.
- Инфузионное введение:
- Препарат вводят внутривенно капельно в течение 30-40 мин, предварительно растворив порошок в объеме воды для инъекций, указанном в таблице выше, полученный раствор добавляют к 100 мл растворителя: 0.9% раствор натрия хлорида, раствор натрия лактата для внутривенного введения, раствор Рингера, раствор Рингера лактат по Хартману.
Побочные действия
- Наиболее частыми нежелательными реакциями являются диарея, рвота и тошнота.
- По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), не часто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
- Инфекционные и паразитарные заболевания
- часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек;
- частота неизвестна: рост резистентности микроорганизмов.
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), обратимая тромбоцитопения;
- частота неизвестна: обратимый агранулоцитоз и обратимая гемолитическая анемия, удлинение времени кровотечения и протромбинового времени, анемия, эозинофилия, тромбоцитоз.
- Нарушения со стороны иммунной системы
- частота неизвестна: ангионевротический отек, анафилактические реакции, аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью
- Нарушения со стороны нервной системы
- нечасто: головокружение, головная боль;
- очень редко: судороги могут наблюдаться у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов, получающих высокие дозы препарата. Бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения, обратимая гиперактивность;
- частота неизвестна: асептический менингит, судороги.
- Нарушения со стороны сосудов
- редко: тромбофлебит (в месте введения).
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- часто: диарея;
- нечасто: тошнота, рвота, расстройство пищеварения;
- частота неизвестна: антибиотико ассоциированный коли (включая псевдомембранозный и геморрагический колит).
- Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
- нечасто: кожная сыпь, зуд, крапивница; холестатическая желтуха;
- редко: мультиформная экссудативная эритема;
- частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
- Нарушения со стороны мочевыделительной системы
- частота неизвестна: кристаллурия, интерстициальный нефрит, гематурия.
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
- нечасто: повышение активности "печеночных" трансаминаз (умеренное повышение
- аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако его клиническая значимость неизвестна);
- очень редко: повышение активности гепатотоксичные препараты,
- частота неизвестна: гепатит, холестатическая желтуха (отмечались при сопутствующей терапии другими пенициллинами и цефалоспоринами).
- Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные нежелательные реакции очень редко наблюдаются у детей.
- Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель после завершения терапии. Нежелательные явления, как правило, являются обратимыми. Нежелательные явления со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях были сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.
Передозировка
- Симптомы: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения водноэлектролитного баланса. Кристаллурия, возникшая вследствие приема амоксициллин- содержащих препаратов, в некоторых случаях приводила к почечной недостаточности.
- Лечение: симптоматическое. Амоксициллин и клавулановая кислота выводятся из крови с помощью гемодиализа.
- При наличии в моче высоких концентраций амоксициллина он может при комнатной температуре выпадать в осадок в мочевых катетерах. Необходимо регулярно проверять проходимость таких катетеров.
Лекарственное взаимодействие
- Бактерицидные антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин) оказывают синергидное действие; бактериостатические лекарственные средства (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) - антагонистическое.
- Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс). При одновременном применении непрямых антикоагулянтов необходимо следить за показателем свертываемости крови как во время лечения, так и при отмене препарата.
- Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств (о чем необходимо предупредить пациенток, использующих в качестве метода контрацепции пероральные гормональные контрацептивные средства), в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиол - риск развития кровотечений "прорыва".
- Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, нестероидные противовоспалительные средства и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина.
- Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.
- При одновременном применении с метотрексатом повышается токсичность метотрексата.
- Пробенецид уменьшает выведение амоксициллина, увеличивая его сывороточную концентрацию.
- У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой наблюдалось снижение концентрации активного метаболита - микофеноловой кислоты до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты.
- Применение препарата приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например, проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозоксидазный метод определении концентрации глюкозы в моче.
- Фармацевтическая несовместимость
- Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими кровь, протеины, липиды, глюкозу, декстран, бикарбонат. При одновременном применении с аминогликозидами антибиотики не следует смешивать в одном шприце и во флаконе для внутривенных жидкостей, поскольку в таких условиях аминогликозиды теряют активность.
- Нельзя смешивать в шприце или инфузионном флаконе с другими лекарственными препаратами.
Особые условия
- С осторожностью:
- Печеночная недостаточность, заболевания желудочно-кишечного тракта (в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
- Беременность и лактация:
- Беременность
- Парентеральное применение комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты не выявило тератогенных эффектов. У женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия данной комбинацией может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных. Препарат не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
- Грудное вскармливание
- Препарат можно применять во время грудного вскармливания. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, связанной с проникновением в грудное молоко следовых количеств активных веществ этого препарата, никаких других неблагоприятных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. В случае возникновения неблагоприятных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо его прекратить.
- При курсовом лечении необходимо контролировать состояние функции органов кроветворения, печени и почек.
- При назначении больным с сепсисом возможно развитие реакции бактериолиза (реакция Яриша-Герксгеймера).
- Перед началом лечения препаратом необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие аллергены. У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками. При необходимости парентерального введения больших доз препарата пациентам, находящимся на диете с низким содержанием соли, следует учитывать наличие натрия в препарате.
- Амоксициллин и клавулановая кислота могут провоцировать неспецифическое связывание иммуноглобулинов и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной ложноположительной пробы Кумбса.
- Необходимо воздерживаться от применения препарата в случае подозрения на инфекционный мононуклеоз, поскольку у пациентов с таким заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную кожную сыпь, затрудняющую диагностику.
- Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, с периодическим контролем функции печени.
- У пациентов с нарушениями функции почек дозу препарата следует снижать соответственно степени нарушения (см. раздел "Способ применения и дозы").
- При появление тяжелой и стойкой диареи необходимо помнить о возможности развития псевдомембранозного колита. В этом случае препарат отменяют и назначают необходимое лечение. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, в этих случаях противопоказано.
- У пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия, преимущественно при парентеральном введении комбинации амоксициллина+клавулановой кислоты. При введении больших доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.
- При лечении препаратом возможно развитие суперинфекции (обычно вызванной бактериями рода Pseudomonas или грибами рода Candida). В этом случае следует прекратить терапию препаратом и/или назначить соответствующее лечение.
- Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
- В случае возникновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Температура хранения
- от 2℃ до 25℃